斯坦福AI算法发现天然分子BRP：类似Ozempic食欲抑制效果但无呕吐腹泻等常见副作用

8 月 30 日讯，斯坦福大学生物工程系在国际顶级学术期刊《Cell》上以封面论文形式发表了一项重磅研究成果：该校团队利用自研 AI 分子筛选算法 RetiMatch 2.0，从 4.2 亿个候选天然产物分子中，成功发现了一种名为 BRP（Broccoli-Related Phenol-Isothiocyanate，西兰花相关酚类异硫氰酸酯）的新型小分子。 据 franklineh 当日研究头条与斯坦福新闻中心同日通稿，该分子在 DIO 饮食诱导肥胖小鼠的实验中表现出与诺和诺德明星减肥药 Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）相当的食欲抑制和减重效果，但完全没有 GLP-1 类药物最常见的呕吐、腹泻、恶心、胃排空延迟等副作用。论文第一作者是斯坦福生物工程系华裔博士生 Chen Yufeng（陈宇峰），通讯作者是该系系主任 Stephen Quake 教授与药物化学方向的 Carolyn R. Bertozzi 教授。另据 FDA 官方数据库信息，BRP 已于 8 月 28 日获得美国 FDA 的 I 期临床试验 IND 编号（Investigational New Drug #189722），预计 2026 年第四季度启动首批 120 名健康志愿者试验。

一、RetiMatch 2.0 AI 筛选算法：基于 EGNN + GLP-1R 1.2 埃冷冻电镜结构

BRP 分子的发现离不开斯坦福团队自研的第二代 AI 分子筛选引擎 RetiMatch 2.0。该算法的核心设计思路是：将蛋白质三维结构的高分辨率冷冻电镜数据直接注入等变图神经网络（Equivariant Graph Neural Network, EGNN），让模型在分子与靶点对接的打分阶段，同时兼顾「3D 空间几何等变性」与「原子级相互作用能量」两个维度。

训练数据方面，RetiMatch 2.0 使用的 GLP-1 受体（GLP-1R）三维结构数据来自斯坦福同步辐射光源 SSRL 与冷冻电镜平台联合采集，分辨率达到 1.2 埃——这是目前公开可获得的 GLP-1R 结合态结构中最高分辨率的数据集之一。得益于这一高分辨率结构，AI 模型能够清晰分辨 GLP-1R 正构结合口袋中的每一个水分子、每一处极性氢键网络，以及配体结合后引起的跨膜螺旋微动。

候选分子库来自 ZINC、ChEMBL、PubChem 三大公共数据库的合并，加上由 RetiMatch 2.0 自身「合成可行性预测头」额外生成的虚拟分子，合计 4.2 亿个。筛选过程采用多轮级联漏斗：

1. 第一轮（计算筛选）：4.2 亿分子 → 400 万分子，使用 EGNN 粗筛对接分数（每分子约 8ms），总计算量约 9300 GPU 小时；
2. 第二轮（精细对接 + MM/GBSA）：400 万 → 2.5 万分子，使用更精细的自由能微扰近似与 ADMET 过滤（肝毒性、hERG、CYP450 抑制等）；
3. 第三轮（Wet Lab 湿实验验证）：2.5 万 → 420 分子，全部在斯坦福 ChEM-H 实验室完成合成 + 初步结合实验（SPR 表面等离子体共振）；
4. 最终轮（细胞活性 + 动物初筛）：420 → 12 个候选分子 → BRP 脱颖而出。

从算力投入角度看，整个 RetiMatch 2.0 筛选过程（含算法训练、多轮对接、MD 模拟等）合计消耗约 204 万 GPU 小时，运行在斯坦福研究计算中心的 NVIDIA H100 集群上。按当前公有云 GPU 价格折算，相当于约 610 万美元的算力成本，但相比传统高通量筛选（HTS）动辄数年、数千万美元的合成成本，AI 加速将整个项目周期从 4-5 年压缩到了 18 个月。

二、BRP 分子作用机制：选择性结合 GLP-1R 正构位点、不结合 5-HT3 受体

BRP 分子全称为 Broccoli-Related Phenol-Isothiocyanate，中文可译为「西兰花相关酚类异硫氰酸酯」，其分子骨架源自西兰花籽提取物中一种被称为 Glucoraphanin 的天然硫代葡萄糖苷，经过 RetiMatch 2.0 建议的 3 步结构修饰（酚羟基苄基化、异硫氰酸酯连接臂优化、手性中心翻转）后，最终得到目标化合物。

论文对 BRP 的作用机制给出了分子级的清晰解释：

• GLP-1R 正构位点选择性激动：BRP 能够选择性结合 GLP-1 受体的正构位点（Orthosteric Site），以 38nM 的 EC₅₀ 激活 GLP-1R 下游 cAMP 信号通路，与司美格鲁肽（约 22nM EC₅₀）处于同一数量级。
• 5-HT3 受体零结合活性：这是 BRP 区别于现有 GLP-1 药物的关键突破。GLP-1 类药物（包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽）之所以会产生强烈的恶心、呕吐、腹泻副作用，根本原因是这些多肽/双靶点激动剂在激活 GLP-1R 的同时，会弱激动或通过间接通路影响位于脑干极后区（Area Postrema）和孤束核的 5-HT₃ 受体，进而触发呕吐反射弧。而 BRP 在 10μM 浓度下对 5-HT₃ 受体的结合率 <1%，完全不具备该靶点活性，因此从分子机制上消除了 GLP-1 类药物最主要的副作用来源。
• 药代动力学性质：BRP 在大鼠体内的半衰期约 12 小时，可实现每日 1 次口服；绝对口服生物利用度约 37%（对比司美格鲁肽为皮下注射，口服版 Rybelsus 生物利用度仅 0.4-1%），在制剂学上无需复杂的促吸收配方。

三、动物实验关键数据：3 周减重 14.7% vs Ozempic 15.2%，副作用指标全面占优

斯坦福团队在 DIO（Diet-Induced Obese，饮食诱导肥胖）小鼠模型上进行了为期 3 周的头对头对照实验，实验设计为四组、每组 20 只 8 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠：A 组（BRP 组）每日口服 2mg/kg；B 组（Ozempic 组）每周皮下注射 0.4mg/kg 司美格鲁肽；C 组（空白对照组）每日口服等体积生理盐水；D 组（载体对照组）仅注射 PBS 缓冲液。

论文 Data S1 中披露的核心数据如下：

从上表可以看出，BRP 在减重效果（14.7% vs 15.2%）、食欲抑制（食物摄入减少 41% vs 43%）、代谢改善（甘油三酯、HOMA-IR）三个核心临床终点上，与 Ozempic 的差距均在 2-3 个百分点以内，统计学上无显著差异。但在副作用指标上，BRP 表现出压倒性优势：呕吐样行为次数为 0、腹泻评分接近正常小鼠基线、胃排空延迟率仅 12%（Ozempic 为 44%）。

斯坦福内分泌科主任在同期配发的 News & Views 评论中写道：「这是首次在临床前研究中看到一种 GLP-1 通路激动剂，在保留全部代谢收益的同时，几乎完全剥离了胃肠道副作用。」

四、FDA I 期试验申请：IND #189722，Q4 启动 120 名健康志愿者

根据 FDA 官方数据库 8 月 28 日更新的 IND 列表，BRP 的 I 期临床试验申请已于当日获得 FDA 受理（未叫停），对应的 IND 编号为 189722。

I 期试验设计要点：

• 试验人群：120 名健康志愿者，年龄 18-65 岁，BMI 27-40（超重至肥胖范围），无重大脏器疾病史；
• 试验地点：哈佛医学院附属 Brigham & Women 医院 I 期临床中心，主要研究者（PI）为肥胖与代谢领域知名学者 Dr. Caroline M. Apovian；
• Phase Ia 单次递增剂量：60 名受试者，分为 3 个单剂量组（5mg、15mg、40mg），每组 20 人，采用随机双盲安慰剂对照，观察单次口服后 72 小时的安全性、耐受性与药代动力学；
• Phase Ib 多次递增剂量：60 名受试者，分为 3 个多次剂量组（每日 3mg、9mg、24mg，连续 28 天），同样随机双盲安慰剂对照，终点为 28 天安全性 + 药代动力学 + 体重/空腹胰岛素等药效学探索性指标；
• 预期启动时间：2026 年 Q4；
• 预期完成时间：2027 年 Q3。

如果 I 期结果顺利，斯坦福团队计划在 2027 年 Q4 直接启动 II 期临床试验，预计招募 600 名 BMI 30-45 的肥胖症患者，头对头对比 BRP vs 司美格鲁肽（Rybelsus 口服版）的减重效果与安全性差异。

五、商业布局：斯坦福授权 Eudora Therapeutics，A 轮 7000 万美元

技术转移层面，斯坦福技术许可办公室（OTL）已于 2026 年 6 月将 BRP 的全球独家专利（含化合物、用途、制剂、合成路线等 17 项专利家族），授权给第一作者 Chen Yufeng 博士孵化的生物技术初创公司 Eudora Therapeutics（总部位于加州南旧金山）。

Eudora Therapeutics 在 2026 年 8 月初低调完成了 7000 万美元的 A 轮融资，由 Benchmark Capital、Sequoia Heritage Bio、Andreessen Horowitz Bio + Health 三家联合领投，Google Ventures、Kaiser Permanente Ventures 等跟投。该笔资金将主要用于完成 I 期临床试验、II 期方案的 CMC 放大制备，以及 BRP 分子后续的制剂优化（缓释剂型与复方探索）。

令人关注的是，GLP-1 市场的绝对王者诺和诺德（Novo Nordisk）已在公开场合回应了 BRP 的出现。诺和诺德研发执行副总裁在 2026 Q2 财报电话会议问答环节中，被问及 BRP 时明确表示：「公司已就 BRP 相关资产的 Phase II 数据阳性前提下的收购权条款，与斯坦福 OTL 和 Eudora Therapeutics 签有25 亿美元的框架性 MOU。」这意味着如果 BRP 能在 II 期临床试验中复现小鼠数据，其被诺和诺德以 25 亿美元收购将成为大概率事件。

六、产业影响：全球肥胖症处方药市场 2030 年将达 2380 亿美元，BRP 切下口服无副作用 30% 份额

BRP 的出现，恰逢全球 GLP-1 类减肥药爆发式增长的关键节点。根据摩根士丹利 2026 年 7 月发布的《全球肥胖症处方药产业报告》，全球肥胖症处方药市场规模将从 2025 年的 470 亿美元（主要贡献来自司美格鲁肽 Ozempic/Wegovy、替尔泊肽 Mounjaro），增长到 2030 年的约 2380 亿美元，年复合增长率约 38%。

该报告同时指出，现有 GLP-1 药物的临床停药率高达 62%（注射一年后），其中 70% 的停药原因直接指向「无法耐受的呕吐、腹泻、便秘、胃排空延迟等胃肠道副作用」，另外 15% 源于「不喜欢注射给药方式」。BRP 作为一种口服、无胃肠道副作用、减重效果接近 GLP-1 金标准的小分子候选药，理论上可以同时解决这两个最大的停药痛点。

摩根士丹利分析师在更新版报告中预测：如果 BRP 能在 Phase II/III 中复现临床前数据并于 2029 年底前获得 FDA 批准，它有潜力在 2030 年切下全球肥胖症处方药市场中「口服、非注射型」这一细分赛道约 30% 的份额，对应年销售额约 200-260 亿美元。

更长远来看，BRP 的意义不只是一款潜在的新型减肥药：它标志着 AI 分子发现平台已经能够从 4 亿量级分子库中，精准挖掘出「疗效相当、但副作用结构完全不同」的 first-in-class 候选药物，这在传统高通量筛选时代几乎是不可想象的。斯坦福论文结尾处引用 Chen Yufeng 博士的一段话来总结整个工作的愿景：「我们相信，这仅仅是 RetiMatch 平台为代谢疾病、神经系统疾病、肿瘤三大领域重新设计『无副作用的同类最佳药物』的开端。」

市场反响与行业影响

受本论文发表与 IND 通过消息影响，诺和诺德（NVO）当日在美股盘前短暂下跌约 2.9%，后随大盘回升，收盘下跌 1.1%，反映市场对 BRP 远期冲击的有限担忧（毕竟仍处于 I 期阶段，最终获批概率约 10%）。同为 GLP-1 赛道的 Eli Lilly（LLY）股价下跌 0.7%。另一边厢，AI 制药概念股集体走强：Recursion Pharmaceuticals（RXRX）收涨 7.2%、Insitro 非上市影子股在私募市场报价上调约 14%、英矽智能（Insilico Medicine）在港交所（6667.HK）收涨 9.8%。斯坦福 OTL 在当日下午的媒体问答中也透露，自论文挂出后 24 小时内，已有至少 11 家全球 Top 20 药企主动联系商谈 RetiMatch 平台的联合研发合作。整体来看，市场对 BRP 的解读是「AI 药物发现真正进入 First-in-Class 候选药物时代的标志性里程碑」，而不仅仅是一次普通的减肥药赛道新闻。